Fu una delle prime chiese costruite dai Francescani in città che si stabilirono qui sin dal 1233. Nelle costruzioni attigue, dalla metà del XIII sec. si insedia uno dei primi tribunali dell’Inquisizione in città.
Già dal 1256, si ha la prima fase di ampliamento con i quali la basilica di S. Nabore, presso il cimitero protocristiano di S. Ambrogio, veniva inglobata nel complesso.
Verrà spostata in seguito da Carlo Borromeo, nella cappella di S. Giovanni Battista (poi rinominata per questa della Concezione) accanto alla Cappella Maggiore. Questa era stata commissionata da un’ altro personaggio influente, Carmagnola, dove verrà sepolto dopo la restituzione del cadavere, da parte dei veneziani, nel 1432.
Nella cappella della SS. Trinità viene tumulato invece il corpo di un’altro condottiero, Roberto Sanseverino, figlio di una sorella di Francesco Sforza, morto a Rovereto nel 1487 combattendo per i veneziani.
Nel 1522, Il Bambaja esegue il Monumento Biraghi per la Cappella della Passione. Alcuni resti del monumento sono all’Ambrosiana e all’Isola Bella.Nello stesso anno, essendo Milano saldamente in mano agli spagnoli, per ordine del governatore Ferrante Gonzaga, il campanile viene abbassato perché sovrastava le difese del castello.
Nel 1688 si ha il crollo parziale della chiesa, dovuto forse al peso della nuova copertura in pietra, in cui viene distrutta proprio l’antica cappella della Concezione, da cui fortunatamente era stata spostata la leonardesca Vergine delle Rocce. Resta danneggiata anche la tomba Biraghi del Bambaja. La chiesa viene ricostruita con numerose modifiche da Antonio Innocente Nuvolone detto Panfilo, nipote di Carlo Francesco: l’edificio rimodernato in più parti, venne impostato su nove archi di ordine corinzio, e abbellito con cappelle, marmi e tombe di cittadini illustri.Nel 1781 la Vergine delle Rocce viene traportata in S. Caterina alla Ruota, in fronte all’Ospedale Maggiore. Lo stesso complesso fu soppresso qualche anno dopo, nel 1798, durante il periodo della Repubblica Cisalpina per essere adibito ad ospedale, magazzino e ancora orfanotrofio. Ma poi abbattuto col periodo napoleonico per far posto alla Caserma dei Veliti nel 1806, ora Garibaldi. Di tutti i suoi splendidi tesori non sono rimasti che pochi cimeli: qualche scultura, qualche reliquia conservata in Sant’Ambrogio, i monumenti sepolcrali dei Borromeo finiti all’Isola Bella insieme ai frammenti del monumento Biraghi del Bambaja (già dal 1793), il sarcofago, di età romanica, detto dei Santi Nabore e Felice, ora in Sant’Ambrogio, e soprattutto la leonardesca Vergine delle Rocce traslata al Louvre per volere di Napoleone.
Ora se si vuole vedere una copia fedele del capolavoro leonardesco senza dovere fare un viaggio fino a Parigi, per tutto l’anno 2019 ci si può recare a pochi passi da dove sorgeva la Chiesa di S. Francesco Grande e dove era originariamente custodita . Infatti presso la Chiesa di S. Michele al Dosso, in Via Lanzone, della Congregazione delle Orsoline si può ammirare La vergine delle rocce del borghetto (1517-1520, tempera e olio su tela, 198 x 122 cm), opera di Francesco Melzi, allievo prediletto di Leonardo da Vinci.
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