Il primo documento che cita il monastero risale al 912; dedicato a Santa Maria, fu detto del Gisone o Ghisone, forse dal nome del fondatore, e solo nel 1137 assunse definitivamente l'intitolazione a Santa Margherita.
Diverse aggregazioni l'ingrandirono nel tempo e lo dotarono di un consistente patrimonio immobiliare: nel 1326 gli fu aggregato il monastero di San Giorgio di Caponago, nel 1386 quello di Santa Maria di Castagnedo, nel 1461 quello di San Pietro in Caronno Pertusella.Nel 1459 passò all'Osservanza.
Tra le religiose emerge la figura di Caterina Brugora.
Nata in una famiglia nobile milanese nel 1489, entrò nel convento di Santa Margherita nel 1504 e qui morì nel 1529.
Ne scrisse la biografia (Vita di donna Maria Caterina Brugora, monaca milanese dell'ordine di San Benedetto nel monastero di Santa Margherita, Milano, 1648) Francesco Ruggieri.
La monaca fu autrice di Rivelazioni, conservate in AS MI, Archivio generale del Fondo di religione, b. 1915.
L'ente fu soppresso nel 1781; gli edifici furono adibiti per alcuni decenni a carcere sussidiario (vi fu rinchiuso Silvio Pellico nel 1820), e infine demoliti.
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