Il nucleo più antico del complesso fu fondato nel IX secolo per volere di Ansperto, vescovo di Milano, come una piccola chiesa dedicata a san Satiro, san Silvestro e sant'Ambrogio. L'anno esatto della fondazione risalirebbe all'876 secondo lo storico medievale Filippo di Castelseprio, all'868 secondo quanto riportato da Serviliano Lattuada nella sua Descrizione di Milano, all'869 secondo la Historia Patriae dello storico milanese Tristano Calco. La presenza di tale chiesetta è citata in documenti datati 972, 1087 e 1103, in cui viene confermata la giurisdizione dei monaci benedettini di Sant'Ambrogio sul piccolo edificio di culto e sullo xenodochio annesso.
Di natura più incerta è invece la presenza di una chiesa precedente, separata dal sacello, sull'area dell'attuale Santa Maria presso San Satiro: tale edificio sarebbe confermato da un documento in cui viene descritta la consacrazione di una chiesa impartita da Ariberto da Intimiano in quell'area nel 1036. Tale chiesa tuttavia non compare in un documento datato 1466 dove venivano elencate le chiese cittadine dell'epoca. Risalirebbe al 1242 l'avvenimento miracoloso che vide l'immagine della Vergine con Bambino, posta all'esterno del sacello, sanguinare in seguito ad una coltellata infertale da un giovane squilibrato, tale Massazio da Vigolzone: l'immagine restò esposta su un altare all'esterno del sacello, fino a quando circa due secoli più tardi fu decisa la costruzione di un tempio in cui ospitare l'opera.
Acquistati i terreni nel 1474, i lavori per la costruzione della nuova chiesa iniziarono nel 1478 per volere del duca Gian Galeazzo Sforza e della madre reggente Bona di Savoia, con il duplice obiettivo di consolidare il culto mariano e di abbellire la città con un edificio monumentale di pregio: l'ingaggio dell'architetto urbinate Donato Bramante avvenne solo tra il 1480 e il 1482, mentre è attestata al 1483 la prima commissione per la decorazione interna allo scultore di scuola padovana Agostino Fonduli, quando la struttura muraria era già stata completata. Nel 1486 furono iniziati i lavori per la decorazione della volta, mentre nello stesso anno venne assunto Giovanni Antonio Amadeo per la realizzazione della facciata, che vide completato soltanto lo zoccolo e non fu mai terminata. Un'ipotesi suggestiva, derivata da alcuni progetti presenti nel codice Ashburnham, suggerisce la presenza di Leonardo Da Vinci nei cantieri di restauro del sacello di San Satiro, eseguiti tra il 1492 e il 1499: i progetti leonardeschi non vennero però mai eseguiti a vantaggio della soluzione del Bramante. I lavori per la decorazione esterna della chiesa vennero definitivamente conclusi nel 1518.
La cronologia dei lavori della chiesa dopo i primi anni del Cinquecento è meno esaustiva rispetto a quella dei primi anni, tuttavia nel 1569 il cardinale Carlo Borromeo durante una visita pastorale annotò la presenza nella chiesa di quindici "cappelle", termine che all'epoca poteva indicare anche la semplice presenza di un piccolo altare decorato con una pala: decorazioni per la maggior parte andate perdute. Con l'operato del cardinale Borromeo e l'avvento in città del nuovo ciclo artistico legato alla Controriforma, la chiesa perse gradualmente importanza e considerazione nel patrimonio artistico cittadino, tanto che l'edificio non compare in nessuna delle numerose raffigurazioni di edifici cittadini dei due secoli successivi.
La chiesa non subì quindi particolari interventi, eccezion fatta per la rimozione di una serie di statue pericolanti del Fonduli sul cornicione della cupola, fino al XIX secolo, quando fu soggetta a tre restauri con cui vennero aggiunti l'altare maggiore e l'affresco della lunetta del finto coro. Sempre nel XIX secolo, a opera dell'architetto Giuseppe Vandoni, furono rifatti l'ingresso della sacrestia, il fonte battesimale e la facciata. Contemporaneamente al rifacimento della facciata vennero presentate le proposte per il rifacimento dell'angusto spazio antistante alla chiesa. Tra i vari progetti presentati fu scelto ancora una volta quello del Vandoni, che prevedeva l'erezione di una corte porticata di forma quadrata; non fu possibile tuttavia trovare un accordo con i proprietari degli immobili circostanti per cui l'architetto ripiegò verso il semplice ampliamento dello spazio in una corte poligonale irregolare. Tra il 1939 e il 1942 l'intero complesso venne sottoposto ad un profondo restauro che ebbe il merito di restituire l'originale planimetria e struttura muraria interna del sacello di San Satiro, del quale i pesanti interventi nel corso della sua storia avevano stravolto l'antico aspetto.
Uno dei principali ostacoli alla realizzazione di un impianto monumentale era la mancanza di spazio per la realizzazione del coro, dal momento che lo spazio alle spalle del transetto era occupato dalla contrada del Falcone. Il problema fu brillantemente risolto dal Bramante mediante la realizzazione di rilievi e modanature in cotto successivamente dipinti a formare una fuga prospettica che simulasse in 97 centimetri di profondità uno spazio pari ai bracci del transetto di 9,7 metri ispirata ai precedenti studi dell'Incisione Prevedari, diventando il punto di forza dell'edificio.
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