Le origini dell’edificio rimontano all’epoca longobarda e al re Desiderio che avrebbe fondato la chiesa nel IX secolo. L’attuale conformazione si attribuisce a un progetto organico di inizio Seicento, promosso probabilmente dall’arcivescovo Federico Borromeo. A questo intervento si devono l’aspetto armonioso dell’edificio, ad aula unica biabsidata con cappelle laterali e facciata a doppio ordine.
Nel corso dei secoli la chiesa subisce una serie di danni dovuti a vicende travagliate, non ultimo il bombardamento nel 1943 che distrugge una delle due absidi, poi sostituita dal finestrone che ancora oggi si apre nella parete di fondo dell’edificio.
Nel 1969 il Comune di Milano concede San Sisto in comodato a Francesco Messina, all’epoca prossimo alla pensione dall’insegnamento all’Accademia di Brera e alla ricerca di un nuovo spazio in cui continuare il suo lavoro.
Messina fa restaurare a proprie spese la chiesa – da tempo sconsacrata – salvandola dalla demolizione, e la trasforma nel suo studio d’artista. Qui fonda anche il proprio museo monografico, mediante la donazione alla città di una selezione di opere rappresentative.
Dopo la sua morte, avvenuta il 13 settembre 1995, la chiesa-museo torna di proprietà del Comune di Milano.
Lo Studio Museo Francesco Messina continua a ospitare le opere dello scultore: l’iniziale collezione si è arricchita grazie a nuove acquisizioni e donazioni arrivando oggi a contare un centinaio di opere fra sculture e disegni, cui si aggiungono quelli donati da Guido Lodigiani nel 2016.
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